Гаи семашко: Экзаменационная деятельность | УГАИ ГУВД МИНСКОГО ГОРИСПОЛКОМА

Содержание

Экзаменационная деятельность | УГАИ ГУВД МИНСКОГО ГОРИСПОЛКОМА

Межрайонный экзаменационный отдел ГАИ ГУВД Мингорисполкома

Начальник: подполковник милиции Демченко Сергей Юрьевич

тел. 270-08-28
Экзаменационная комиссия (пр-т Дзержинского, 3): тел. 270-08-08

Осуществляемые процедуры: обмен водительского удостоверения, восстановление водительского удостоверения после утери (кражи), сдача экзаменов после лишения права управления и получения водительского удостоверения на основании иностранного водительского удостоверения.

Экзаменационная комиссия (ул. Семашко, 17): тел. 277-24-64, 207-43-73

Осуществляемые процедуры: получение водительского удостоверения после прохождения обучения, открытие категории, приём теоретических и практических квалификационных экзаменов.

Телефон справки по обмену водительского удостоверения (пр-т Дзержинского, 3): 270-08-08

Телефон справки по обмену водительского удостоверения (ул. Тимирязева, 114): 259-60-11

Прием практического квалификационного экзамена на право управления механическим транспортным средством осуществляется по предварительной записи. Предварительная запись осуществляется только лично по адресу: г.Минск, ул. Семашко, 17. (2 этаж, информационное окно).

График работы: вторник — суббота, с 8:00 до 17:00 (прием документов до 16:00), перерыв: с 13:00 до 14:00.

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Расписание работы МЭО ГАИ (пр-т Дзержинского, 3)

День недели

Прием документов

Выдача документов

Теоретический экзамен

вторник

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

среда

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

четверг

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

пятница

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

суббота

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Расписание работы МЭО ГАИ (ул.Семашко, 17)

День недели	Прием документов	Выдача документов	Теоретический экзамен	Пробное тестирование знаний ПДД
вторник	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
среда	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
четверг	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
пятница	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
суббота	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Расписание работы филиала МЭО ГАИ (ул.Тимирязев, 114)

День недели

Прием документов

Выдача документов

вторник

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

среда

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

четверг

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

пятница

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

суббота

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Экзаменационная деятельность | УГАИ ГУВД МИНСКОГО ГОРИСПОЛКОМА

Межрайонный экзаменационный отдел ГАИ ГУВД Мингорисполкома

Начальник: подполковник милиции Демченко Сергей Юрьевич

тел. 270-08-28
Экзаменационная комиссия (пр-т Дзержинского, 3): тел. 270-08-08

Экзаменационная комиссия (ул. Семашко, 17): тел. 277-24-64, 207-43-73

Телефон справки по обмену водительского удостоверения (пр-т Дзержинского, 3): 270-08-08

Телефон справки по обмену водительского удостоверения (ул. Тимирязева, 114): 259-60-11

График работы: вторник — суббота, с 8:00 до 17:00 (прием документов до 16:00), перерыв: с 13:00 до 14:00.

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Расписание работы МЭО ГАИ (пр-т Дзержинского, 3)

День недели

Прием документов

Выдача документов

Теоретический экзамен

вторник

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

среда

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

четверг

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

пятница

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

суббота

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

9:00; 10:00;

12:00;

14: 30; 16:00

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Расписание работы МЭО ГАИ (ул.Семашко, 17)

День недели	Прием документов	Выдача документов	Теоретический экзамен	Пробное тестирование знаний ПДД
вторник	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
среда	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
четверг	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
пятница	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00
суббота	8:00 — 13:00 14:00 — 16:00	8:00 — 13:00 14:00 — 17:00	9:00; 10:00; 12:00; 14: 30; 16:00	11:00 и 15:00

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Расписание работы филиала МЭО ГАИ (ул.Тимирязев, 114)

День недели

Прием документов

Выдача документов

вторник

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

среда

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

четверг

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

пятница

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

суббота

8:00 — 13:00

14:00 — 16:00

8:00 — 13:00

14:00 — 17:00

Внимание: понедельник и воскресенье являются выходными днями.

Очень много вопросов не к самой организации, а к месту, где она находится. Хотелось бы, чтобы в обозримом будущем это место привели в порядок, чтобы и сотрудникам было комфортно работать и тем, кто сдаёт, было приятно находится в этом месте. Какие же моменты у меня вызвали негодование: — Качество дорожного покрытия на выезде. Оно просто отвратительное, узкая дорога с огромным количеством ям. — Несоблюдение ПДД посетителями организаций, которые находятся рядом с ГАИ. Они просто ставят свои машины на этой узкой улице, по факту занимая единственную полосу в данном направлении. Кроме этого сам лично видел как со встречки вылетают таксисты и просто другие автомобили, которые пытаются объехать паркунов, тем самым нарушая пдд и создавая аварийную ситуацию (ведь в их сторону двигаются автомобили, в которых неопытные курсанты сдают экзамен). Вот ну неужели сложно навести порядок в месте, где он должен быть априори! Это ведь не просто какая-то забегаловка, а серьёзная государственная организация, в которой проходят проверку будущие водители. И при этом вокруг этого места всем плевать на правила. — Отсутсвиве (частичное, в некоторых местах полное) разметки на маршрутах. Надеюсь, что после зимы это исправили. По крайней мере всегда исправляли. Но все же как можно нарушить правила если там нет разметкти,её не видно? Казус. Мне кажется, что в таких местах она должна быть и за ней надо следить. — Отсутствие парковки. Сюда приезжает очень много машин, ежедневно. Этот момент можно и нужно решить. В целом поймите моё отношение — там работают люди, и приезжают сдавать тоже люди, а не звери. Логично что должны быть созданы адекватные условия для всех процессов. Тем более что это столица — визитная карточка страны (одна из визитных карточек). Да и в целом в любом городе страны должны быть достойные условия для функционирования таких гос органов. Это не комментарий скряги, а комментарий человека, который верит в то, что у нас ещё не все потеряно и можно создать благоприятные условия для жизни в этой стране. Конечно можно переехать куда-то, где все уже предусмотрено, но хочется, чтобы так было у нас. Сделано своими силами, мозгами, руками.

Маршрут ГАИ № 8 (НОВЫЙ) ГАИ Семашко г. Минск

Маршрут: ул. Семашко (ГАИ на Семашко) – ул. Каролинская — улица Чюрлёниса — ул. Каролинская.

Новый Маршрут для сдачи практического экзамена в ГАИ Семашко г. Минск. В этом видео Вы узнаете места на экзаменационном маршруте №8, где у курсантов возникают сложности при сдаче экзамена в ГАИ. Я покажу, где принимающие дают развороты, повороты, остановки во время экзамена в ГАИ. Разберем ошибки, которые совершают курсанты во время вождения и сдачи экзамена в ГАИ. Я помогу вам научиться выполнять сложные элементы во время вождения. Я расскажу вам как сдать экзамен в ГАИ и о самых частых командах, которые дают принимающие во время экзамена. Ну и конечно в видео будет очень много полезной информации. Занятия по вождению проводит автоинструктор Валерий Кулагин.

00:35 – Начало движения по Маршруту ГАИ №8.

01:40 – Ошибка во время перестроения на ул. Семашко.

01:53 – Выезд из ГАИ Семашко налево.

03:51 – В какой полосе ехать во время экзамена в ГАИ.

04:30 – Разворот на перекрестке ул. Каролинская и остановка автомобиля.

06:04 – Как правильно перестроиться перед разворотом.

06:56 – Движение по направлению главной дороги.

09:34 – Ошибка при повороте налево на ул. Чюрлёниса.

10:56 – Разворот в первом разрешенном месте.

13:52 – Разворот на регулируемом перекрестке.

16:36 – Поворот направо на регулируемом перекрестке ул. Чюрлёниса.

17:53 – Разворот запрещён (перекресток улиц Чюрлёниса и Каролинская).

18:31 – Разворот на ул. Каролинская.

19:36 – Аварийная ситуация на экзамене в ГАИ.

Записаться на дополнительные уроки вождения по маршрутам ГАИ можно по тел.: 8 (029) 141 21 81 — Валерий Владимирович, а также на сайтах: https://avtoinstruktor.by/, https://avtokursy.by/.

Я в социальных сетях:

Instagram: https://www.instagram.com/avtoinstruk…

ВК: https://vk.com/avtoinstruktor_kulahin

Telegram-канал: https://t.me/avtoinstruktor_minsk

ОК: https://ok.ru/avtoinstruktor.by

Сдача в ГАИ

Каждый человек который учится в мотошколе должен понимать, что ему предстоит ездить на дорогах общего пользования. Среди грузовиков, автомобилей, пешеходов, зверей и т.п. Поэтому во время обучения главная задача, это подготовиться к дорожным ситуациям. Новички и опытные мотоциклисты должны как можно чаще и глубже изучать теоретическую часть и реализовать свои знания на практике. Опытный инструктор в процессе обучения может вас подкорректировать и дать грамотные разъяснения, новые упражнения в процессе ваших занятий.

Экзамен в ГАИ является показателем вашей стрессоустойчивости, проверкой себя при важном событии, способностью собраться морально, контролировать свои движения и мотоцикл в стрессовой ситуации.

Сейчас экзамен состоит из 6 элементов:

1. Старт. (Мотоцикл стоит на нейтральной передаче. Нужно застегнуть шлем, переключить передачу на первую или вторую, и начать движение).

2. Прямая. (Фокусируем взгляд прямо, после прямой. И с удержанием газа проезжаем ее).

3. Восьмерка. (Фокусируем взгляд на опережение. Сначала проезжаем правый круг, потом левый. Мотоцикл наклоняем в сторону поворота).

4. Габаритная змейка. (Не напрягаясь, в свободном темпе проезжаем змейку).

5. Габаритная змейка на время. (Выехав с габаритной змейки. Двигаемся по стрелкам. Проезжая левее “доску”, берем запас и поворачиваем ко второй змейке. Останавливаемся на старте. Взгляд фокусируем на опережение. Проезжаем все на газу. Останавливаемся на стоп линии. Змейку нужно проехать за 7 секунд).

6. Стоп на линии. (Останавливаемся и включаем нейтральную передачу).

О том как проезжать данные элементы и на что обратить внимание, смотрите в видео.

Однако помним! Сдать практический экзамен и выехать на дороги общего пользования — это разные вещи.

Рекомендуем хотя бы два раза в сезон уделять время тренировкам. Периодически посещать мероприятия, которые мы проводим для всех желающих: технические и практические семинары, семинары о дорожной стратегии, мотоджимхана. Приходите сами и приводите своих друзей. Всем будет интересно и полезно!

Экзаменационные маршруты ГАИ в Минске. Проведение экзамена.

Просмотров 19.3к. Обновлено 06.12.2020

Экзамены по вождению в ГАИ учащиеся всех автошкол города Минска сдают по установленным маршрутам. Все маршруты проходят в районе улицы Семашко. Именно там, на улице Семашко д. 17 расположен Межрайонный экзаменационный отдел ГАИ ГУВД Мингорисполкома.

Содержание маршрутов

проезд перекрёстков регулируемых и нерегулируемых;
выполнение двух левых поворотов или одного разворота на перекрестке;
проезд по дороге, имеющей две и более полосы для движения в одном направлении при их наличии;
проезд перекрестка по второстепенной дороге;
выполнение перестроения на участке дороги, с двумя или более полосами в одном направлении;
выполнение проезда пешеходных переходов, остановочных пунктов маршрутных транспортных средств.

Протяженность экзаменационного маршрута для одного экзаменуемого составляет не менее четырех километров. Это минимальное расстояние которое должен проехать экзаменуемый. Прием экзамена может быть прекращен до проезда минимального расстояния в четыре километра если экзаменуемым получена оценка «не сдан».

Оценка «экзамен не сдан» выставляется в трех случаях:

при создании аварийной ситуации;
при допущении трех и более нарушений Правил дорожного движения;
отказ экзаменуемого от сдачи экзамена (отказ от продолжения движения по экзаменационному маршруту).

Из практики многочисленных сдач экзамена по вождения подмечено, что второй этап практического экзамена в основном принимается по улицам микрорайона Дружба, и микрорайона Юго-Запад. В отдельных случаях происходит выезд на другие улицы. Все маршруты, как правило, начинаются от ГАИ ГУВД Мингорисполкома на ул. Семашко д. 17. На схемах отмечены 12 маршрутов наиболее часто используемых экзаменаторами при сдаче вождения в ГАИ.

Ко всем экзаменационным маршрутам и особенностям их проезда мы обязательно подготовим вас за время обучения в автошколе “Жокей”.

Маршрут № 1

Маршрут экзамена по вождению в ГАИ № 1

Маршрут № 2

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 2

Маршрут № 3

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 3

Маршрут № 4

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 4

Маршрут № 5

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 5

Маршрут № 6

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 6

Маршрут № 7

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 7

Маршрут № 8

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 8

Маршрут № 9

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 9

Маршрут № 10

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению № 10

Маршрут № 11

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению №11

Маршрут № 12

Маршрут экзамена в ГАИ по вождению №12

Пройдя курс обучения, в Автошколе “Жокей”, вы будете уверенно чувствовать себя не только на экзаменационных маршрутах, но и в любых других дорожных ситуациях на дорогах общего пользования.

Черновой вариант генома азотфиксирующей бактерии штамма KOS6 Pseudomonas stutzeri, выделенный из промышленного углеводородного ила

Реферат

Здесь мы представляем черновой вариант генома штамма Pseudomonas stutzeri KOS6. Этот штамм был выделен из промышленного углеводородного ила как диазотрофный микроорганизм. Он представляет собой одну из основных частей культивируемого сообщества отходов и имеет потенциальное значение для технологии фиторемедиации.

ОБЪЯВЛЕНИЕ О ГЕНОМЕ

Pseudomonas stutzeri — это грамотрицательная бактерия, широко распространенная в окружающей среде, с чрезвычайно широким фенотипическим и генотипическим разнообразием.Он редко встречается у людей как условно-патогенный микроорганизм (1). Эти бактерии известны своей универсальностью в питании и особенно интересны из-за специфических метаболических способностей (денитрификация, разложение ароматических соединений, фиксация азота), которые были обнаружены у некоторых штаммов (2).

Геномные сборки для десяти штаммов P. stutzeri , включая один типовой штамм (клинический CGMCC 1.1803 [3]), один разлагающий нафталин штамм (CCUG 29243 [4]), два азотфиксирующих штамма (A1501 [5]) , DSM 4166 [6]), один разлагающий карбазол (XLDN-R [7]), один арсенит-окисляющий штамм (TS44 [8]), некоторые модельные штаммы (денитрификация CCUG 16156 [9], T13 [10]), штамм естественной трансформации (DSM 10701 [11]) и штамм утилизации лактата (SDM-LAC [12]) уже доступны в GenBank.Мы использовали их для сравнения с геномом штамма KOS6.

Штамм P. stutzeri КОС6 был выделен из промышленных углеводородных шламов химического предприятия в Казани, Российская Федерация. Этот штамм был способен к биологической фиксации азота около 23 нмоль C ₂ H ₄ мл ^-1 ч ^-1, измеренный ацетиленовым методом Харди, и обладает дополнительными полезными свойствами, как и другие диазотрофные изоляты из углеводородных шламов (13 ).

Геном штамма KOS6 секвенировали с использованием системы секвенирования PGM (Life Technologies).Для сборки мы провели четыре цикла секвенирования и получили две фрагментированные библиотеки и две библиотеки парных пар с 483-кратным общим покрытием. Сборки выполнялись с использованием Mira 3.4.0 и CLC Genomics 5.1 с ручной постобработкой с помощью программного обеспечения Vector NTI для заполнения пробелов. Полученная последовательность генома включала 79 контигов (размером> 200 п.н.) с расчетным размером генома 5 014 616 п.н. с мол.% G + C 62,55%. Геном аннотировали с помощью NCBI Prokaryotic Genome Annotation Pipeline (PGAAP) (http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/static/Pipeline.html).

Множественные сравнения геномов были выполнены с помощью BLAST. Штамм KOS6 был наиболее близок к штамму CCUG 29243 (общий балл бластов, 4,560e + 06, охват запросов 70%), за ним следовал штамм DSM 4166 (4,270e + 06, 68%), штамм ATCC 17588 (4,272e + 06, 67%) и штамм A1501 (4.127e + 06, 66%).

Помимо генов домашнего хозяйства и типичной системы денитрификации, геном KOS6 содержит ряд генов, важных для технологии фиторемедиации.Эти гены участвуют в стимулировании роста растений, в устойчивости к токсичным веществам и в деградации ароматических и полициклических ароматических углеводородов. В отличие от геномов азотфиксатора P. stutzeri (A1501, DSM 4166), в нашем штамме есть гены систем секреции типа VI, транспортных систем и дополнительных путей деградации нафталина. Более того, штамм KOS6 содержит 37 неизвестных и 38 аннотированных генов, гомологичных Tolumonas auensis DSM 9187, которые предположительно связаны с выживанием в экстремальных условиях в отходах.

Дальнейшие исследования взаимоотношений между недавно открытыми генами помогут углубить наше понимание эволюции и адаптации P. stutzeri , а также расширить наши знания об экологии и физиологии азотфиксирующих бактерий.

Кристаллы | Бесплатный полнотекстовый | Оценка ростовых, тепловых и спектроскопических свойств кристаллов CLNGG, легированных Er3 +, для использования в лазере 2,7 мкм

3.1. Улучшение структуры

Для подтверждения состава и фазовой чистоты выращенных 10, 15 и 30 ат.Кристаллы% Er: CLNGG. На рис. 2а показаны рентгенограммы образцов Er: CLNGG. Все дифракционные пики хорошо проиндексированы гранатом, кальцием, оловом, кремнием, галлием оксидом (карточка PDF № 96-100-1563), имеющим кубическую структуру. Дифракционные пики, соответствующие каким-либо другим примесям, не наблюдались, что свидетельствует об успешном внедрении ионов Er ³⁺ в основную структуру без значительного искажения решетки. Согласно эффективным ионным радиусам катионов с соответствующим координационным числом (CN), мы предполагают, что активатор Er ³⁺, как ожидается, будет занимать сайты Ca ²⁺ случайным образом в хозяине CLNGG, поскольку эффективные ионные радиусы Er ³⁺ (Ri = 1.004 Å для CN = 8) наиболее близок к таковому для Ca ²⁺ (Ri = 1,120 Å для CN = 8) [25]. Замена Ca ²⁺ на Er ³⁺ приведет к изменению параметров решетки. Действительно, характерный дифракционный пик 10, 15 и 30 ат.% Er: CLNGG появился в диапазоне углов дифракции от 28 до 30 ° и показан на рисунке 2a. Видно, что характеристический пик (400) постепенно смещается в сторону больших углов с увеличением содержания Er ³⁺. Таким образом, что касается соотношения между межплоскостным расстоянием d _hkl и параметром «a» (2), это поведение является результатом уменьшения объема решетки и, чтобы четко выразить это, параметры решетки были рассчитаны и перечислены в таблице 1, с увеличением концентрации легирования Er ³⁺ размер ячейки a постепенно уменьшается.

1dhkl2 = h3 + k2 + l2a2

(3)

Чтобы получить подробную структурную информацию о кристаллах Er: CLNGG, уточнение Ритвельда реализовано с помощью match4! программного обеспечения. На рис. 3a – c показаны уточненные профили XRD 10, 15 и 30 ат.% Er: CLNGG. Данные кристалла CNGG были приняты в качестве начальной модели уточнения [26]. Уточнение используется для определения возможных позиций составляющих катионов Ca | Er, Nb | Ga и Nb | Ga | Li, занимающих позиции додекаэдра, октаэдра и тетраэдра, соответственно.Подробные кристаллографические данные, извлеченные из параметров уточнения и подгонки, такие как ожидаемый R-фактор (Rexp), R-фактор взвешенного профиля (Rwp) и качество подгонки (GOF (χ) = Rwp / Rexp), сведены в Таблицу 1, уточненные структурные параметры и положения атомов сведены в Таблицу 2. Значение χ ² меньше 4 для трех различных концентраций легирования, что указывает на надежную подгонку экспериментальных и расчетных данных. Кристаллическая структура кристаллов Er: CLNGG была идентифицирована как кубический гранат с центросимметричной пространственной группой Ia3¯d.Параметр решетки линейно увеличивался с введением Er ³⁺, что описывается законом Вегарда [27]. Это открытие свидетельствует о том, что легированные ионы Er ³⁺ эффективно внедряются в узлы Ca ²⁺ в решетке-хозяине. На рисунке 4 показана элементарная ячейка кубической структуры, спроецированная на кристаллографический план (110) Er: Оксид граната CLNGG, структура была создана из вычисленных координат атомов. CLNGG принадлежит к семейству кубических многокомпонентных гранатов с общей формулой {A} ₃ [B] ₂ (C) ₃ O ₁₂, где {A} представляет катион в додекаэдрическом (8-кратном) ), который был представлен 24c как позиция Вайкоффа.[B] и (C) представляют собой катионы в октаэдрической (6-кратной) позиции (16a) и в тетраэдрической (4-кратной) позиции (24d), соответственно. Все анионы кислорода занимают тетраэдрические позиции (96h). Ионы Ca ²⁺ располагались в додекаэдрических позициях. Ионы Er ³⁺ заменяют на этих участках ионы Ca ²⁺, их соответствующая степень занятости хорошо сходится с расчетом Ритвельда. Межатомные расстояния Ca | Er — O были рассчитаны и собраны в таблице 3. Позиции 16a полностью заняты Nb ⁵⁺ и Ga ³⁺ в соотношении примерно ≈2: 1.Соответствующая длина связи Nb1 | Ga1 — O составляет 1,970 (2) Å для 10 ат.% Er ³⁺, затем она увеличивается до 2,133 (0) Å для 30 ат.% Er ³⁺. В то время как 24d сайты были заняты другой фракцией Ga ³⁺ (преимущественно) и Nb ⁵⁺ (очень небольшое количество), включение Li ⁺, если этот хозяин граната имеет место только на 24d сайте (≈ 10%), как ранее сообщалось из аналогичного исследования структуры с помощью порошковой дифракции нейтронов (pND) [28]. Случайное распределение катионов Ga ³⁺ и Nb ⁵⁺ по октаэдрическим и тетраэдрическим позициям определяет неупорядоченную кристаллическую структуру.Кратчайшие интерметаллические расстояния Ca | Er – Ca | Er 3.825 (1) Å 10 ат.% Er ³⁺, затем несколько уменьшились до 3.811 (5) Å для 30 ат.% Er ³⁺.

границ | Микробный BMAA и путь нейродегенерации при болезни Паркинсона

Хроническое воздействие BMAA

Микробный метаболизм — это бесконечный источник соединений с разнообразной биологической активностью, от витаминов до токсинов, с огромным влиянием на здоровье человека и болезни. Нейротоксин β- N -метиламино-L-аланин (BMAA) является примером микробного соединения, которому люди подвергаются по-разному, но влияние которого на здоровье до сих пор полностью не изучено, хотя текущие данные указывают на связь между воздействием BMAA. и предрасположенность к нейрогенеративным заболеваниям.

Решающее значение для понимания того, как люди могут подвергаться хроническому воздействию БМАА, и, таким образом, для оценки того, насколько они могут быть более восприимчивыми к нейродегенеративным заболеваниям, является определение его естественных продуцентов и то, как этот нейротоксин перемещается по пищевой цепи. На острове Гуам симбиотические цианобактерии Nostoc , связанные с корнями саговниковых растений, исторически считались основным источником БМАА в экосистеме. Гипотеза в самой последней формулировке гласит, что БМАА продуцируется цианобактериями, ассоциированными с саговниками, накапливается в семенах саговника, потребляемых летучими мышами или летучими лисицами, которые входили в рацион местного населения, или непосредственно использовались для производства муки, тем самым увеличивая биомагнизацию в пищевой цепи.Согласно этой гипотезе, хроническое воздействие BMAA через прием внутрь зараженных растений и животных могло бы стать фактором, способствующим развитию патологии БАС-ПДК у жителей Гуама (Bradley and Mash, 2009). Кластеры с высокой заболеваемостью этим заболеванием также были описаны в популяциях с полуострова Кии в Японии и из западной части Новой Гвинеи, генетически отличных друг от друга и от населения Гуама, но также с документально подтвержденным использованием продуктов, полученных из цикад, поддерживающих экологию. этиологии (Ince and Codd, 2005).В другом месте зараженная рыба и моллюски были предложены в качестве значительного источника воздействия на человека за счет биомагнификации BMAA, продуцируемого не только морскими цианобактериями, но также динофлагеллятами и диатомовыми водорослями (Brand et al., 2010; Jonasson et al., 2010; Banack et al. ., 2014; Jiang et al., 2014; Lage et al., 2014). В нескольких исследованиях изучали, могут ли культуры, орошаемые водой, загрязненной BMAA, биоаккумулировать BMAA, и хотя это, по-видимому, имеет место в лабораторно контролируемых условиях, единственное исследование, в котором проводился полевой эксперимент с водой, содержащей BMAA от цветения цианобактерий, не обнаружило Накопление БМАА в орошаемых овощах (Contardo-Jara et al., 2014, 2018; Esterhuizen-Londt and Pflugmacher, 2019). Таким образом, риск воздействия BMAA, связанный с потреблением овощей, орошаемых водой, загрязненной цветением цианобактерий, еще предстоит продемонстрировать.

Цианобактерии являются широко распространенными продуцентами BMAA, как показали несколько исследований с использованием высокоселективных аналитических методов, которые подтвердили присутствие BMAA в лабораторных культурах цианобактерий различных родов, принадлежащих к разделу I ( Chroococcus , Merismopedia , Mycrocystis , Synechocystis ), II ( Myxosarcina ), III ( Leptolyngbya , Lyngbya , Oscillatoria ) и IV ( Anabaena , Nostoc ; Banack et al., 2007; Ли и др., 2010; Spáčil et al., 2010; Даунинг и др., 2011; Berntzon et al., 2013; Combes et al., 2013; Цзян и др., 2013; Lage et al., 2016a; Монтейро и др., 2017; Меткалф и др., 2017; Виоли и др., 2019). Хотя цианобактерии являются фотоавтотрофными бактериями, нефотосинтезирующая кладовая дивергентных цианобактерий под названием Melainabacteria была обнаружена в грунтовых водах, водопроводной воде, очистных сооружениях, а также как представители кишечной микробиоты человека (Di Rienzi et al., 2013; Soo et al., 2014) .Производство BMAA членами кишечной микробиоты было бы еще одним возможным путем хронического воздействия, но эта гипотеза до сих пор не исследована (Brenner, 2013). Однако тот факт, что гены биосинтеза BMAA не были идентифицированы ни у одного из его естественных продуцентов, предотвращает дальнейшие предположения о том, разделяют ли мелаинабактерии биосинтетический аппарат BMAA со своими фотосинтетическими аналогами. В самом деле, несмотря на постоянно растущий интерес к BMAA, биосинтетическое происхождение этой небелковой аминокислоты остается неясным, а предлагаемые метаболические пути все еще остаются гипотетическими (Brenner et al., 2003; Даунинг и Даунинг, 2016; Нанн и Кодд, 2017). Недавно утверждалось, что цианобактериальный BMAA может возникать в результате гидролиза метилированного пептида (Nunn and Codd, 2017), и действительно, BMAA встречается в природе в связанной форме по крайней мере в одном семействе вторичных метаболитов, пениламицинах (Müller et al. ., 2014). Эти пептиды продуцируются кишечным патогеном медоносной пчелы Paenibacillus larvae гибридным нерибосомным пептидом / поликетидсинтазой (NRPS / PKS), и была выяснена генетическая основа для синтеза двух частей BMAA (Müller et al., 2014). Примечательно, что гомологи модулей NRPS, ответственных за части BMAA, могут быть обнаружены в некоторых родах бактерий, ни один из которых не принадлежит к типу Cyanobacteria. Тем не менее, возможность того, что свободный BMAA может возникать в некоторых организмах в результате распада более сложных молекул, таких как пениламицины, заслуживает дальнейшего изучения.

Ось кишечника и мозга

Люди постоянно подвергаются воздействию широкого спектра микробных метаболитов, включая BMAA, и желудочно-кишечный тракт (GI) представляет собой главный интерфейс не только потому, что он находится в прямом контакте с микробными метаболитами, присутствующими в пище и питьевой воде, но и потому, что он наиболее сильно колонизированная поверхность, на которой обитают метаболически активные микроорганизмы, по крайней мере, столько же, сколько человеческих клеток.Это огромное количество и разнообразие микробов вносит свой вклад в гигантский геномный план, намного превосходящий план генома человека, и его продукты, вместе с пищевыми метаболитами, оказывают заметное влияние на биохимию и физиологию человека (Ley et al., 2006; Sekirov et al. др., 2010; Шибата и др., 2017). Известно, что кишечные микробы необходимы для развития и функционирования иммунных ответов хозяина, для регуляции моторики кишечника, для поддержания целостности кишечного барьера и всасывания питательных веществ, для метаболизма терапевтических препаратов и предотвращения случайного воздействия окружающей среды. токсичные соединения (Секиров и др., 2010; Крайан и Динан, 2012). Дисбаланс нормальной микробиоты, вызванный диетой, инфекцией желудочно-кишечного тракта, стрессом или антибиотиками, может значительно изменить гомеостаз микробиома с негативными последствиями для здоровья (Stecher and Hardt, 2008; Claesson et al., 2012; Collins et al., 2012; Cryan and Динан, 2012; Ли, Хасе, 2014). В этой статье мы сосредоточимся на микробном нейротоксине BMAA, обсуждая, как хроническое воздействие может повлиять на желудочно-кишечный тракт и нервную систему и привести к заболеванию.

Кишечник человека имеет свою собственную нервную систему, кишечную нервную систему (ENS), обширную и сложную сеть нейронов и глиальных клеток в кишечнике, сгруппированных в ганглии, расположенные в миентеральном и подслизистом сплетениях (Gershon, 1999; Lebouvier et al. al., 2009). ENS в значительной степени зависит от микробиоты для развития электрофизиологических свойств нейронов, таких как потенциал действия мембраны и возбудимость сенсорных нейронов (McVey Neufeld et al., 2013), и обычно он взаимодействует с центральной нервной системой (ЦНС) через би- Направленный гомеостатический путь обозначал ось кишечник-мозг, включая нейронную, метаболическую, гормональную и иммунологическую передачу сигналов (Mayer, 2011; Collins et al., 2012; Cryan and Dinan, 2012). Блуждающий нерв — это главный двунаправленный путь, соединяющий внутренние органы с мозгом (Forsythe et al., 2014). Микробные метаболиты, а именно нейротрансмиттеры, могут достигать и влиять на развитие и функции мозга через ось кишечник-мозг (Sekirov et al., 2010; Collins et al., 2012; Cryan and Dinan, 2012). Состав кишечной микробиоты и дисбактериоз также влияют на состояние ЦНС, включая болезнь Паркинсона (PD; Finegold et al., 2002; Parracho et al., 2005; Berer et al., 2011; Sampson et al., 2016).

Желудочно-кишечные расстройства и нейродегенерация: случай PD

PD обычно определяется как двигательное расстройство, характеризующееся двигательными симптомами, такими как тремор, постуральный дисбаланс, брадикинезия и ригидность (Obeso et al., 2010). Гистопатологическим посмертным признаком БП является присутствие нерастворимых фиброзных агрегатов, содержащих α-синуклеин (ASYN), называемых тельцами Леви (LB), сопровождающееся прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc) в ЦНС. Основные причинные мутации генов при семейной БП связаны с белками, участвующими в метаболизме и динамике митохондрий (Cardoso et al., 2005), что подчеркивает ключевую роль митохондрий в нейродегенеративном процессе БП.

Спорадический БП имеет длительный продромальный период, в течение которого развиваются некоторые другие особенности, а именно нарушение обоняния, нарушения сна и депрессия (Reichmann et al., 2009). Кроме того, дисфункция желудочно-кишечного тракта, включающая дисфагию, гастропарез и тяжелые запоры (Wingate, 1999; Pfeiffer, 2003; Rao and Gershon, 2016), может предшествовать появлению двигательных симптомов на многие годы (Savica et al., 2009; Cersosimo and Benarroch, 2012). ). LB были обнаружены как в нейронах мышечно-кишечного сплетения, так и в нейронах подслизистого сплетения у пациентов с посмертной БП (Wakabayashi et al., 1988; Braak et al., 2006) и даже в пресимптомных случаях (Braak et al., 2006). Действительно, накопление доказательств, полученных в результате исследований биопсии, подтвердило присутствие LB в органах, иннервируемых блуждающим нервом, таких как слюнные железы, желудок, двенадцатиперстная кишка, толстая кишка и в прямой кишке (Cersosimo, 2015), что указывает на то, что блуждающий нерв является очевидным путем. через который заболевание распространяется между кишечником и мозгом, что приводит к гипотезе о том, что токсин или патоген могут вызвать заболевание (Hawkes et al., 2007; Бреннер, 2013; Alam et al., 2017). Braak et al. (2003) показали, что прогрессирование LB, гистопатологических меток PD, согласуется с гипотезой о том, что патоген в желудочно-кишечном тракте может запускать аномальный процессинг ASYN, а затем распространять через ретроградный транспорт аксонального блуждающего нерва от ENS к CNS и что симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдаемые у подавляющего большинства пациентов с БП, являются домоторными проявлениями БП. Примечательно, что фибриллы ASYN, введенные в двенадцатиперстную кишку мышей, были способны распространяться в мозг через несколько месяцев после инъекции (Van Den Berge et al., 2019) с распространением через блуждающий нерв, поскольку это может быть остановлено ваготомией (Kim et al., 2019). Действительно, у людей, перенесших полную туловищную ваготомию, был снижен риск последующей БП, что сильно влияло на блуждающий нерв в патогенез БП и снова подтверждали участие кишечного патогена или токсина (Svensson et al., 2015).

Неправильное включение аминокислот, сворачивание белков и нейродегенерация

Нейродегенеративные расстройства имеют сходные гистопатологические признаки неправильного сворачивания и агрегации белков, даже несмотря на то, что белковый компонент и пораженная область мозга могут различаться (Ross and Poirier, 2004).Эти нейродегенеративные расстройства в большинстве своем носят спорадический характер без известного этиологического фактора, при этом старение является наиболее значимым фактором риска. Хотя большинство белков, кодируемых в геноме человека, могут быть удалены системами контроля качества клеток при повреждении, некоторые полипептиды склонны к неправильной укладке и агрегации в токсичные олигомеры. Интересно, что эти белковые агрегаты могут дополнительно снижать активность протеолитических путей, поскольку они устойчивы к протеазам. Таким образом, накопление белковых агрегатов при различных нейродегенеративных заболеваниях и нарушение точности трансляции в терминально дифференцированных постмитотических нейронах являются потенциальными путями, ведущими к гибели клеток (Lee et al., 2006).

Известно, что в природе встречаются сотни аминокислот, но только 22 из них используются в синтезе белка. Некоторые из этих непротеиногенных аминокислот могут быть ошибочно заряжены на тРНК и неправильно включены в белки, потенциально вызывая потерю функции и / или неправильную укладку (Bullwinkle et al., 2014). Первичные метаболиты, такие как орнитин, гомосерин и гомоцистеин, являются субстратами для аминоацил-тРНК синтетаз, но механизмы контроля качества клеток могут обнаруживать их неправильный заряд на тРНК и предотвращать их включение в белки.Однако другие непротеиногенные аминокислоты являются вторичными метаболитами, продуцируемыми определенными видами микробов, и могут ускользать от путей контроля качества непродуцирующих организмов, действуя как токсины (Bullwinkle et al., 2014). Было высказано предположение, что эти токсичные аминокислоты, полученные с пищей или микробами, могут, в дополнение к генетическим факторам хозяина, представлять собой триггер окружающей среды для начала нейродегенерации (Rodgers, 2014).

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что это относится к BMAA, который, как сообщалось, неправильно инкорпорируется в человеческие белки вместо серина, что приводит к неправильной укладке и агрегации белков, стрессу ER и апоптозу (Dunlop et al., 2013; Гловер и др., 2014; Main et al., 2016). В свете этих наблюдений неправильное включение BMAA в ASYN может быть возможным механизмом BMAA-индуцированной нейродегенерации, поскольку фосфорилирование серина сильно коррелирует с агрегацией ASYN. Предполагается, что подавляющее большинство ASYN, присутствующих в агрегатах тельцов Леви, фосфорилируется по серину 129 (S129; Oueslati, 2016), однако модуляция агрегации ASYN посредством фосфорилирования S129 все еще остается предметом дискуссий, поскольку in vivo исследования демонстрируют, что эта ассоциация намного сложнее, чем может показаться (McFarland et al., 2009). Тем не менее, неправильное включение BMAA в этом положении может спровоцировать дисбаланс в расширении фосфорилирования S129, тем самым способствуя агрегации ASYN. Интересно, что фосфорилирование S87, как было обнаружено, ингибирует агрегацию ASYN, и замена серина на BMAA в этом положении может гипотетически изменить среду последовательности и, следовательно, уменьшить фосфорилированный S87, увеличивая склонность ASYN к агрегации (Oueslati et al., 2012).

Хотя наблюдение, что BMAA очень сильно взаимодействует с белками, вызывающими их неправильную укладку, не оспаривается, некоторые группы не смогли обнаружить включение BMAA в первичную структуру белков, что ставит под сомнение роль гипотезы неправильного включения в объяснении наблюдаемых нейротоксических эффектов BMAA. (Бери и др., 2017; Onselen et al., 2017). Впоследствии были исследованы альтернативные механизмы, и было обнаружено, что BMAA прочно связывается с меланином, избирательно ингибирует активность определенных ферментов и препятствует и нарушает рефолдинг белка in vitro , связываясь с белками посредством электростатических взаимодействий, достаточно сильных, чтобы противостоять TCA. осаждение и последующая промывка SDS или DTT (van Onselen and Downing, 2018). В частности, взаимодействие BMAA с меланином и нейромеланином, которые, по-видимому, играют важную роль в секвестрации нейротоксинов и нейродегенерации, а также его способность ингибировать человеческую каталазу, фермент, непосредственно участвующий в детоксикации клеточной токсичности, связанной с β-амилоидом. , недавно было предложено также способствовать нейротоксичности BMAA (Delcourt et al., 2018; ван Онселен и Даунинг, 2019). Вопрос о том, вызывает ли BMAA неправильную укладку белков из-за возможного неправильного включения в их первичную структуру или из-за сильных электростатических взаимодействий с возникающими цепями, еще предстоит подтвердить (Dunlop and Guillemin, 2019).

Как указано выше, подтверждающие данные о предполагаемой роли BMAA в запуске нейродегенеративных заболеваний получены с острова Гуам, где эндемический БАС-PDC был связан с хроническим воздействием BMAA в рационе жителей Гуама (Bradley and Mash, 2009).Было предложено участие других факторов в этиологии БАС-PDC Гуама, а именно вторичного гиперпаратиреоза из-за низкого потребления кальция и магния вместе с высоким потреблением алюминия, поскольку отложения этих веществ наблюдались в мозгу пострадавших жителей Гуама (Garruto и др., 1984). Хотя мы не можем полностью отбросить это как потенциальный фактор, исследование не смогло доказать изменение уровней кальция, магния и тяжелых металлов в крови, моче и волосах пациентов.Уровни паратиреоидного гормона и фосфора в сыворотке — индикаторы вторичного гиперпаратиреоза — также были в пределах нормы у людей, затронутых Гуамом (Ahlskog et al., 1995), что делает маловероятным, что гипотеза тяжелых металлов является основной причиной эндемического БАС-ПДК. . Кроме того, нет сообщений об успешном лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с БАС-ПДК. Тем не менее BMAA был обнаружен в белках мозга пациентов с БП, БА и БАС, но не в контрольной группе (Dunlop et al., 2013), а также недавно был обнаружен в ЦНС прижизненных людей человек, в том числе у одного пациента с БАС, где было предложено действовать как усиливающий болезнь агент вместе с другими факторами окружающей среды (Berntzon et al., 2015). Более того, у крыс, получавших BMAA, наблюдались неврологические нарушения, подобные БАС (de Munck et al., 2013). Однако другие исследования не смогли подтвердить такие результаты, что поставило под сомнение селективность и надежность аналитических методов, используемых другими группами (Meneely et al., 2016). С другой стороны, исследование с участием верветок показало, что диетический BMAA запускает образование нейрофибриллярных клубков и бляшек Aβ, характерных для ALS-PDC и болезни Альцгеймера, тогда как совместное введение L-серина оказывает нейропротекторное действие (Cox и др., 2016). Последнее открытие согласуется с тем, что BMAA является субстратом для серил-тРНК синтетазы, и предполагает, что ингибирование предполагаемого неправильного включения BMAA в белки мозга с помощью L-серина может быть связано с предотвращением нейродегенеративных эффектов BMAA (Main et al., 2016). Интересно, что преобразование L-BMAA в D-BMAA было обнаружено в печени и мозге мышей, что внесло дополнительную сложность в и без того озадачивающую область исследований BMAA (Metcalf et al., 2017). Совсем недавно исследование in vitro показало, что культуры гепатоцитов печени и кишечных эпителиальных клеток человека неспособны метаболизировать BMAA, что свидетельствует об отсутствии путей детоксикации, которые должны защищать от воздействия этого токсина с пищей (Downing et al., 2019).

Митохондриальная активация врожденного иммунитета: возможная связь между BMAA и нейродегенерацией

Потеря нейронов является конечным последствием патофизиологии нейродегенеративных заболеваний, хотя специфичность дегенерирующих нейронов весьма различима. В то время как при БА энторинальные кортикальные нейроны и нейроны гиппокампа поражаются первыми, при БП и БАС соответственно первыми погибают SNpc и мотонейроны (Martin, 1999).Несмотря на эти отличительные особенности, нейродегенеративные заболевания имеют много общих характеристик, таких как митохондриальная недостаточность и выраженные провоспалительные профили (Gan et al., 2018). Также хорошо известно, что при большинстве нейродегенеративных заболеваний активность комплексов электронно-транспортной цепи (ETC) постоянно нарушается, наряду с аберрантной митохондриальной динамикой, более высокой фрагментацией, набуханием с деформированными кристами и повышенным образованием активных форм кислорода (ROS). (Johri and Beal, 2012; Hroudová et al., 2014; Муйдерман и Чен, 2014). Кроме того, исследования посмертных образцов головного мозга и анализ спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с AD, PD и ALS продемонстрировали явную корреляцию между заболеванием и активацией нескольких провоспалительных цитокинов, участвующих в врожденном иммунном ответе (Stephenson et al. , 2018). Причина этих поразительных нейровоспалительных явлений очень часто связана с потерей приспособленности митохондрий нейронов. При заданном повреждении митохондрии обнаруживают связанные с опасностью молекулярные паттерны (DAMPs; Grazioli and Pugin, 2018), сигналы, которые распознаются клеточными механизмами, включая рецепторы распознавания паттернов (PRR), и которые делятся на четыре семейства: toll-подобные рецепторы (TLR). ), Rig-1-подобные рецепторы (RLR), Nod-подобные рецепторы (NLR) и лектиновые рецепторы C-типа (CLR).При активации митохондриальным DAMPS эти рецепторы PRR могут индуцировать повышающую регуляцию пути NF-kB, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-1β, последний за счет активации инфламмасомы NLRP3 (Cardoso и Empadinhas, 2018). Более того, гиперпродукция митохондриальных АФК также может активировать инфламмасому, тем самым усиливая общий воспалительный ответ (Saint-Georges-Chaumet and Edeas, 2016).

Митохондрии — это уникальные органеллы, происхождение которых восходит к древней линии α-протеобактерий (Hibbing et al., 2010), который предоставляет им эксклюзивные функции, такие как собственная ДНК, независимый процесс репликации, собственные рибосомы, миторибосомы и фосфолипиды бактериального типа, такие как кардиолипин (Cardoso and Empadinhas, 2018; Grazioli and Pugin, 2018). Популяции бактерий конкурируют за питательные вещества разными способами, одним из которых является производство вредных веществ, которые эволюционировали, чтобы контролировать или убивать конкурентов. Фактически, это обычная стратегия, используемая для открытия новых потенциальных антибиотиков (Hibbing et al., 2010). Сходство митохондрий с бактериями делает их естественными мишенями для многих побочных микробных продуктов, и, действительно, было обнаружено множество примеров микробных веществ, нацеленных на митохондрии. Streptococcus pneumoniae , например, продуцирует пневмолизин, порообразующее вещество, которое вызывает гибель нейронов, специфически воздействуя на митохондрии (Braun et al., 2007). Некоторые другие токсины даже не требуют наличия бактерий для митохондриальной недостаточности. Хотя молекулярные механизмы еще предстоит изучить, Staphylococcus aureus α-токсин и Helicobacter pylori вакуолизирующий цитотоксин (VacA) могут способствовать цитотоксичности за счет нарушения митохондрий (Arnoult et al., 2009). Здесь следует отметить, что BMAA также может вызывать дисфункцию митохондрий (Beri et al., 2017). Исследования in vitro с клетками NSC-34, клеточной линией моторных нейронов, показали, что BMAA вызывает выраженное снижение окислительного фосфорилирования, изменяет гомеостаз кальция и усиливает продукцию ROS. Кроме того, обработка BMAA резко снижала жизнеспособность линии нейрональных клеток N2a, что оценивали путем измерения активности митохондриального фермента сукцинатдегидрогеназы (SD; Takser et al., 2016). В образцах мозга населения полуострова Кии в Японии также было показано, что происходит нарушение митохондрий, приводящее к увеличению производства АФК (Hata et al., 2018). К сожалению, механизм действия остается неясным.

Недавние открытия подтвердили, что, помимо вредного воздействия на митохондрии, воздействие BMAA также было связано с провоспалительным профилем, наблюдаемым при нейродегенеративных заболеваниях. Введение BMAA крысам способно воспроизводить нейрональный фенотип БАС одновременно с сильной экспрессией провоспалительных цитокинов (Michaelson et al., 2017). Примечательно, что BMAA способствовал усилению активности глиального фибриллярно-кислотного белка (GFAP) и, следовательно, явному астроглиозу в модели ALS-PDC на крысах (Cai et al., 2018). Кроме того, BMAA вызывает цитотоксические эффекты в клеточной линии RAW246.7 и в микроглиальных клетках BV-2 (Takser et al., 2016), что придает потенциальную иммуномодулирующую способность этого нейротоксина.

Заключение

Хотя в последние десятилетия исследованиям BMAA уделялось значительное внимание, многие аспекты этой области остаются неопределенными.Тот факт, что ранние аналитические методы обнаружения BMAA оказались ненадежными, препятствовал дальнейшему прогрессу (Faassen, 2014), и даже с применением более селективных методов все еще сообщается о некоторых противоречивых результатах, особенно когда речь идет об оценке биосинтетического потенциала BMAA цианобактерий. штаммы. Такие результаты все чаще предполагают, что производство BMAA цианобактериями может быть временным, непостоянным в лабораторных культурах и подвержено колебаниям, вызванным определенными стимулами, такими как доступность азота (Downing et al., 2011; Монтейро и др., 2017). Дело в том, что биологические функции этой диаминокислоты в природе до сих пор неизвестны. Несколько исследований, проведенных с его естественными продуцентами, пришли к выводу, что он влияет на метаболизм азота, и выдвинули гипотезу об аллелопатической роли BMAA, распространенного биологического явления, с помощью которого метаболиты, продуцируемые одними организмами, влияют на определенные физиологические свойства других (Lage et al., 2016b; Попова и др., 2018). В случае пениламицинов, содержащих BMAA, было показано, что продукция соединения влияет на конкурирующие популяции бактерий в кишечнике личинок, что подтверждает его аллелопатическую роль (Müller et al., 2014). Хотя способность кишечной микробиоты человека продуцировать или подвергаться воздействию BMAA или содержащих BMAA молекул все еще неизвестна и требует будущих исследований, нет никаких сомнений в том, что морепродукты и особенно морские двустворчатые моллюски могут быть значимым источником диетического BMAA, что оправдывает дальнейшие эпидемиологические исследования для оценки реального риска, связанного с их потреблением (Lance et al., 2018).

Еще одна тема, требующая будущих исследований в этой области, — это идентификация генетических факторов хозяина, лежащих в основе индивидуальной предрасположенности к развитию спорадических нейродегенеративных заболеваний в результате хронического воздействия BMAA.Действительно, помимо хорошо изученных мутаций, вызывающих семейные нейродегенеративные заболевания, некоторые генетические полиморфизмы были связаны с восприимчивостью их спорадических аналогов (Rocchi et al., 2003; Bras and Singleton, 2009). Мы предполагаем, что восприимчивые люди с определенными генетическими полиморфизмами, в том числе в элементах трансляционного аппарата (Bullwinkle et al., 2014), могут чаще неправильно включать BMAA в склонные к агрегации белки, накопление которых в нейронах может запускать начало нейродегенерации, первоначально в ENS и, в конечном итоге, в ЦНС из-за ретроградного транспорта через блуждающий нерв или плазму в мозг.Кроме того, микробные метаболиты могут обходить барьер слизистой оболочки кишечника из-за повышенной проницаемости кишечного барьера, которая, как известно, повышается при БП (Forsyth et al., 2011), и может способствовать токсичности BMAA. Старение, сопровождающееся снижением иммунного ответа (иммуностарение), которое часто связывают с БП, в значительной степени связано с повышенной проницаемостью кишечника (Nagpal et al., 2018). Также следует отметить, что исследование, проведенное Dawson et al. (1998) продемонстрировали, что самцы крыс были более восприимчивы к токсичности, вызванной BMAA, чем самки. Это очень интересное наблюдение, учитывая, что БП чаще встречается у самцов, чем у самок.

В любом случае и как обобщено в этом обзоре, эффекты BMAA в линиях клеток человека и животных согласуются с гипотезой о том, что хроническое воздействие этого нейротоксина может запускать признаки спорадических нейродегенеративных заболеваний, таких как БП (рис. 1). В этом отношении разумно предположить, что BMAA может способствовать неправильному свертыванию белков, дисфункции митохондрий и хронической активации врожденного иммунитета у генетически предрасположенных лиц, сначала в ENS, а затем в ЦНС посредством ретроградного транспорта через блуждающий нерв и в конечном итоге приводит к нейродегенерации мозга (рис. 1).Токсикологические данные этих исследований сами по себе достаточны для проведения исследований по выявлению биосинтетических путей и биологических функций этой диаминокислоты в ее естественных продуцентах, углубленных исследований, отслеживающих BMAA через пищевую сеть в различных экосистемах, и эпидемиологических исследований. исследования среди населения, подвергающегося воздействию БМАА-содержащих морепродуктов. Только с этой информацией мы сможем точно связать недостающие точки в старой, но все еще спорной гипотезе о вызванной BMAA причине спорадических нейродегенеративных заболеваний у людей.

Рисунок 1 . «Гипотеза нейротоксина» для спорадических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона (БП). Хроническое воздействие на кишечник β- N -метиламино-L-аланина (BMAA) может вызвать нейродегенерацию, способствуя неправильному свертыванию белков, дисфункции митохондрий и врожденным иммунным ответам у генетически восприимчивых людей, сначала в кишечной нервной системе (ENS), а затем в центральная нервная система (ЦНС) через ретроградный транспорт через блуждающий нерв.

Авторские взносы

NE и SC: концептуализация. DN-C, JM, SC и NE: расследование. SC и NE: финансирование. DN-C, JM, MG-F, SC и NE: написание.

Финансирование

Мы благодарим Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) и COMPETE 2020, Оперативную программу конкурентоспособности и интернационализации (POCI) через FEDER для проектов UID / NEU / 04539/2019 (POCI-01-0145-FEDER-007440), POCI- 01-0145-ФЕДЕР-030712 и к.т.н. стипендии SFRH / BD / 117777/2016 для DN-C и PD / BD / 146409/2019 для JM.Мы также признательны Европейскому фонду регионального развития Centro2020 (CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020), Медицинскому факультету Университета Коимбры (Project FMUC-PEPITA-2018) и Санта-Каса-да-Мизерикордия-де-Лиссабон— Премия Мантеро Беларда в области нейробиологии 2016 г. (MB-40-2016).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Альског, Дж. Э., Варинг, С. К., Курланд, Л. Т., Петерсен, Р. К., Мойер, Т. П., Хармсен, В. С. и др. (1995). Гуамское нейродегенеративное заболевание: исследование метаболизма кальция / гипотеза тяжелых металлов. Неврология 45, 1340–1344. DOI: 10.1212 / wnl.45.7.1340